先导语
本期大内讲坛首先由肾内科施潇潇主治医师为大家分享一例ANCA相关性血管炎急性肾功能衰竭合并系统性硬化症及多种病因贫血的病例，其后针对其中复杂的贫血病因及机制，我们有幸邀请到血液内科陈苗副教授进行深度剖析,希望大家在阅读本文后可以和小编一样“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。
病历摘要
患者，男性，68岁，因“低热、乏力、尿色加深1月余，发现血肌酐升高周余”于01年3月日入院。
（一）
现病史
01-月患者劳累后出现间断低热，Tmax37.5℃，伴乏力，偶咳少量白粘痰，未在意。后症状无改善，逐渐出现活动耐量下降，尿色加深、尿中泡沫增多，尿量较前减少(约-ml/日)，无胸痛、心悸、浮肿，无尿频、尿急、尿痛等。01-3月就诊我院门急诊，测BP14/70mmHg，查血常规:WBC10.64*/L,NEUT%85.7%,HGB64g/L,MCV94.1fl,MCH31.4g/L,MCHCpg/ml,PLT10×/L;尿常规+沉渣:Pro≥3g/L,RBC.1/μL,异型70%;4hUP.6g/d;生化:Scr31(01-03-05)→(01-03-18)μmol/L,Urea1.76mmol/L,Alb3g/L,K4.mmol/L;炎症指标:hsCRP48.55mg/L,ESR＞mm/h;补体C3、C4正常;系统性血管炎抗体谱:P-ANCA1:0,MPO-ANCA9AU/mL;抗GBM抗体(-);抗核抗体17项:ANA(+)S1:30,余(-);泌尿系超声双肾不小，弥漫性病变;胸部高分辨CT：双肺多发斑片、淡片、条索影，胸膜下为著，部分呈蜂窝状改变，部分小叶间隔增厚，双肺间质性病变。急诊就诊考虑ANCA相关性血管炎，不除外合并肺部感染，加用罗氏芬→莫西沙星经验性抗感染，仍间断低热。为进一步诊治入院。
起病以来精神、睡眠、饮食尚可，小便如上述，大便颜色偏深，体重无明显变化。
（二）
既往史
-07体检查Scr89μmol/L（44-）,尿常规:尿蛋白、潜血均(-);年起出现双手遇冷变白变紫，逐渐出现双手指尖肿胀、皮肤增厚，年发现前臂及四肢米粒状丘疹，年因阵发性干咳完善胸部CT提示“肺间质病变”，外院诊断系统性硬化症，未进一步治疗。年发现贫血，HGBmin60g/L，曾诊断“缺铁性贫血”，补铁治疗效果不佳，01-3完善检查:HGB8g/L,MCV98.4fL,WBC、PLT(-);便潜血*次(+);Ret%.09%↑;铁蛋白33ng/mL,叶酸正常,维生素Bpg/ml↓;内因子抗体阳性。考虑巨幼细胞性贫血可能，予维生素B10.5mg肌注及叶酸口服。阑尾切除术后。否认食物、药物过敏史。
（三）
个人史、家族史
否认烟酒嗜好；1姐及1兄肿瘤病史（具体不详）。
（四）
入院查体
体温37.3℃，血压/50mmHg，脉搏80次/分，呼吸18次/分，指氧99%
RA，体重指数0.8kg/m，贫血貌，前臂皮肤菲薄，皮纹消失，可见局部陈旧性皮疹及色素缺失，指端皮肤硬肿，关节无压痛，躯干皮肤可见散在色素缺失；双下肺可闻及散在爆裂音，心、腹查体大致正常，双下肢不肿。图1双手指端皮肤硬肿（五）
诊治经过
入院后完善检查及评估:尿常规+沉渣:PRO≥3.0g/L,BLD00Cells/μl,RBC.4/μL,异型70%;4hUPro.5g/4h;血生化:Alb30g/L,Scrμmol/L,Urea0.39mmol/L,K4.mmol/L;ESR＞mm/h,hsCRP9.74mg/L;IgG0g/L,IgG亚型(-);冷球蛋白:定性(+)III型(多克隆的IgG及IgM),IgG定量1%(0-1%)、IgM定量55.4(0-60)mg/L;RF15IU/ml,补体正常范围血清蛋白电泳、血及尿免疫固定电泳、血肿瘤标记物、感染4项(-);肾动脉超声(-);超声心动图：EF76%,轻度肺高压,PASP37mmHg,轻度左房增大,中度三尖瓣关闭不全;胸HRCT:双肺纹理增粗,多发斑片、淡片、条索影,胸膜下为著,部分呈蜂窝状改变,部分小叶间隔增厚,考虑双肺下叶间质性病变,较年加重;胃镜:整体胃蠕动欠佳,胃体下部和胃窦黏膜广泛充血,伴嵴状发红;十二指肠球腔、球后及降段黏膜可见绒毛萎缩;因出血风险大,未行胃粘膜活检,建议静脉PPI治疗;十二指肠球后活检病理:小肠粘膜慢性炎,可见淋巴管轻度扩张。因HGB明显减低暂未行肾活检;HGB56g/L,MCV93.3fL,WBC、PLT(-),Ret%.38%↑,Ret#45.8*/L;外周血涂片:红细胞大小不等;便常规+潜血:OB(+)*1次,OB(-)*次;TBIL、LDH(-);铁4项+叶酸+VB1:Fer49ng/ml,Fe3ug/dl↓,TIBC33ug/dl↓,TS13.8%↓,VitB1、叶酸＞正常上限(治疗后);EPO(使用EPO0U后):3.0mIU/ml(4.5-31.88);细小病*B19-IgM(-);骨髓涂片:红系仅占5%，各比例阶段减低;骨髓活检病理:(骨髓)造血组织与脂肪组织比例大致正常,粒系比例增高,巨核细胞可见;骨髓淋巴瘤免疫分型(-)。胸部CT未见胸腺异常病变。
图胸部HRCT（下肺层面肺窗）：间质性改变图3胃镜：可见黏膜毛细血管扩张。A:胃窦;B:幽门前区诊疗方面：经多次临床病例讨论，考虑肾脏病变为ANCA相关性血管炎所致RPGN，硬皮病肾危象证据不足，同时合并系统性硬化症肺部及胃肠道受累，多因素所致重度贫血（纯红再生障碍性贫血，巨幼细胞性贫血，缺铁性贫血，慢性病性贫血，肾性贫血），冷球蛋白血症继发于自身免疫病可能性大。治疗方面，原发病：入院当日加用甲强龙40mgivqd→泼尼松60mgpoqd，结合胃镜表现考虑糖皮质激素冲击治疗后消化道出血风险高且预计内镜下止血效果不佳而需手术止血，未予激素冲击治疗，同时联合双膜血浆置换*7次，并予程利妥昔单抗1g（D1、D15）治疗。贫血：在积极治疗原发病基础上，给予软食联合PPI抑酸保护黏膜，铁剂、叶酸口服，维生素B1肌注联合EPO应用。用药后患者体温恢复正常，乏力明显改善，尿量逐步恢复至约ml/d，无明显黑便、便血，监测血压正常，复查Scr→→μmol/L，尿常规:RBC→.5/μL，Pro≥3g/L→1g/L，4hUPro-3g/d，ALB正常，p-ANCA1:0→(-)，MPO-ANCA9→49.→17.9AU/ml，hsCRP和血沉降至正常，HGB可升至1g/L，网织红细胞比例升至4.8%。
贫血病因及机制深度剖析
患者男性，68岁。既往诊断系统性硬化症、肺间质病变、胃肠道受累，目前诊断ANCA相关性血管炎、急进型肾小球肾炎，血浆置换、甲泼尼龙、美罗华治疗中。患者病程中合并贫血，需要明确贫血病因，并给予针对性治疗纠正贫血。回顾病史，本患者贫血具有以下特点：
病史：该患者贫血病史已经3年，为慢性病程；
贫血严重程度：血红蛋白50-60g/L，为重度贫血；仅有贫血，白细胞和血小板正常；
红细胞体积大小：该患者为正细胞性贫血，平均红细胞体积（MCV）正常；
网织红细胞水平：患者网织红细胞绝对值48-53×/L，为正常低限，不符合增生性贫血骨髓代偿增生表现；
外周血涂片：未见幼稚细胞、未见红细胞碎片；
肝肾功能：肝功能、胆红素正常，但肌酐明显升高，Cr-umol/L。
以上为针对贫血患者很快能收集到的第一手资料，根据这些基本信息，往往能大致判断贫血病因的方向。如：急性快速的血红蛋白下降提示失血或者溶血；小细胞贫血提示为缺铁性贫血、地中海贫血或铁粒幼细胞贫血；大细胞贫血提示为巨幼细胞性贫血或骨髓增生异常综合征；网织红细胞显著增高伴间接胆红素增高提示溶血性贫血，全血细胞减少伴网织红细胞显著下降提示再生障碍性贫血；外周血涂片有原始幼稚细胞出现提示骨髓造血异常；肾功能异常提示肾性贫血。该患者肾功能异常，存在肾性贫血，与患者慢性病程、正细胞性贫血相符合，但肾性贫血一般为中度或轻度，而患者贫血为重度，可能还合并存在其他原因。在掌握患者基本信息后，下一步可以按照贫血发生机制来全面分析该患者贫血原因（见图4）：
图4按贫血的发生机制分析该患者贫血原因贫血的发生机制，可以从四个方面考虑：
一、失血：男性患者主要为消化道失血，该患者大便潜血间断阳性，胃镜发现胃黏膜弥漫毛细血管扩张，黏膜充血，局部慢性渗血，说明存在胃出血导致的消化道持续性隐匿失血。二、溶血：患者间接胆红素和乳酸脱氢酶均不高，无红细胞破坏增多证据，网织红细胞不高，无骨髓代偿性增生表现，coombs试验阴性，无红细胞自身抗体，可排除溶血性贫血。三、造血原料或促造血因子异常：铁是最重要的造血原料。患者存在消化道失血，因此很可能合并缺铁性贫血；当铁蛋白浓度低于15ng/ml说明铁储备几乎耗尽，伴血清铁降低，总铁结合力增高，如铁蛋白低于ng/ml，转铁蛋白饱和度低于15%也说明存在缺铁。同时该患者存在活动性结缔组织病，炎症指标超敏C反应蛋白和血沉增高，可能存在慢性病贫血;慢性病贫血表现为血清铁（SI）降低，总铁结合力（TIBC）也降低，血清铁蛋白（SF）增高。该患者存在活动性炎症性疾病，血清铁、总铁结合力（TIBC）降低，TS13.8%，SF49ng/ml，符合缺铁性贫血合并慢性病贫血。慢性萎缩性胃炎可能产生抗内因子抗体，影响维生素B1吸收，维生素B1缺乏导致巨幼细胞性贫血，通常伴随血同型半胱氨酸水平升高。该患者维生素B1水平下降，同型半胱氨酸升高，内因子抗体阳性，符合巨幼细胞贫血。慢性肾脏病促红细胞生成素（EPO）生成减少，且患者对促红细胞生成素的反应性降低，出现肾性贫血。四、骨髓造血异常：患者骨髓涂片及活检提示骨髓增生正常，排除再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、急慢性白血病、骨髓纤维化、肿瘤侵犯骨髓等。但粒系增生活跃，红系增生明显下降仅占5%（其中中幼红%，晚幼红3%），粒红比明显增高（16.3:1），符合纯红细胞再生障碍性贫血。综上所述，该患者贫血是多因素导致的，包括失血性贫血、缺铁性贫血合并慢性病贫血、巨幼细胞性贫血、肾性贫血和纯红细胞再生障碍性贫血。纯红细胞再生障碍性贫血（pureredcellaplasia,PRCA）是一种慢性罕见严重贫血性疾病,以进行性加重的正细胞正色素性贫血、外周血网织红细胞显著减少、骨髓中单纯红系前体细胞缺失为特征。鉴别诊断主要是表现为红系低增生的骨髓增生异常综合征、溶血性贫血再障危象等，并需排除其他继发PRCA的原因。该患者为老年人，贫血、网织红细胞不高、骨髓中红系明显减少、无微小病*B19感染、无特殊药物史、无淋巴增殖性疾病、胸腺瘤等继发因素，但有明确自身免疫性疾病，考虑为继发于结缔组织病的获得性PRCA（见图5）。
图5纯红细胞再生障碍性贫血的病因诊断流程图综上，患者存在可能引起贫血的多重原因，故治疗上需针对不同病因给予治疗：失血性贫血：给予质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂治疗胃部病变，消化科止血治疗；缺铁性贫血合并慢性病贫血：在处理原发病基础上给予补铁及促红素治疗——甲泼尼龙及免疫抑制剂治疗结缔组织病，补充多糖铁mg每日一次，促红细胞生成素0u皮下注射隔日一次；肾病贫血：补充促红素；巨幼细胞性贫血（内因子抗体阳性）：给予每3个月肌注维生素B0ug。纯红细胞再生障碍性贫血：免疫相关PRCA采用免疫抑制治疗，最常用的方案为环孢素（推荐5mg/(kg·d)起始）以及糖皮质激素，目前认为这两种药物联用效果并不优于单药，且增加感染风险及药物副作用，故一般建议选其中一种药物做为初始治疗，该患者结缔组织病已经采用甲泼尼龙治疗，预期对PRCA也会有良好治疗作用；一线治疗无效或复发的患者还可以考虑使用西罗莫司、他克莫司、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞免疫球蛋白、阿仑单抗、利妥昔单抗、雄激素等。此后观察该患者血红蛋白及网织红均明显上升恢复正常，01年4月1日HGB91g/L，网织红细胞9.8%，4月30日HGB1g/L，网织红细胞4.81%，进一步验证了该患者贫血病因为多因素所致的诊断分析。供稿：陈苗施潇潇*金
编辑：何昆潘周娴
执行主编：韩冰
主编：李雪梅贾青
彩蛋：文末小编附上选自《协和内科住院医师手册第二版》贫血相关诊疗流程图表以期和大家共同提高成长。备注：RI:网织红细胞指数；IDA：缺铁性贫血；AA:再生障碍性贫血；MDS:骨髓增生异常综合征；ACD：慢性病性贫血图6贫血诊断流程简图表1小细胞低色素性贫血常见病因的铁4项结果备注：IDA：缺铁性贫血；ACD：慢性病性贫血参考文献：
1.赵久良，冯云路.协和内科住院医师手册[M].北京：中国协和医科大学出版社.
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