多囊卵巢综合征(PCOS)是一种内分泌疾病，育龄期女性的患病率为4-21%，通常表现为高雄激素血症和卵巢功能障碍。PCOS患者在不孕、功能性出血、子宫内膜癌、肥胖、2型糖尿病、血脂异常等疾病中的风险会增高。诊断为PCOS的标准之一是高雄激素血症，即睾酮(T)和雄烯二酮等雄激素水平升高，导致促性腺激素释放激素分泌紊乱、排卵缺陷和卵泡囊肿的形成。
PCOS女性的氧化应激(OS)和炎症标志物的增加与雄激素水平成正比。内质网(ER)是用于合成和折叠分泌蛋白和膜蛋白的细胞器。细胞能量和/或营养稳态失败、未折叠或错误折叠的蛋白在内质网中积累会导致内质网应激。Salubrinal(SAL)是一种正在开发的实验性药物，可抑制eIF2α去磷酸化从而维持内质网稳态。考虑到氧化应激会诱导内质网应激，在PCOS发病机制中起关键作用，假设在雌性Balb/c小鼠实验性PCOS模型中存在内质网应激。
Emincik等试图探讨内质网应激在多囊卵巢综合征(PCOS)中的作用，以及SAL对这一作用的影响。研究选用25日龄Balb/c雌性小鼠，皮下注射脱氢表雄酮（DHEA）,建立DHEA诱导的小鼠PCOS模型。实验将动物分为对照组、PCOS组、PCOS+SAL组和SAL组。对照组（n=6）注射0.1ml芝麻油(sc)20天，然后注射生理盐水(ip)5天；PCOS组(n=8)注射DHEA(6mg/g)20天，然后注射生理盐水(ip)5天；PCOS+SAL组(n=8)(sc)注射DHEA20天，然后注射SAL(1mg/kg)5天；SAL组(n=8)先注射0.1ml芝麻油20天，再注射SAL(ip)5天。结果显示，与对照组相比，PCOS组体重和血清睾酮水平升高，血清LH和ATF4表达降低。形态学上，直径在-um的卵泡数量减少，大于um的卵泡数量增加，囊性卵泡(CFs)的百分比增加。GRP78和p-eIF2α的免疫反应性降低，而氧化应激依赖的PAR表达增加。在超微结构上，PCOS组相比于对照组没有发生内质网增大，而颗粒细胞存在线粒体损伤。氧化应激水平的升高并没有诱导颗粒细胞中的内质网应激，而是使内质网应激减少，而在PCOS模型中注射SAL对各种检测参数均没有影响。由于内质网应激在特定的生理过程中发挥作用，研究认为内质网应激抑制剂有时候对生殖组织没有发挥作用。
研究还通过光镜和电镜技术检测卵巢卵泡颗粒细胞，评价血清T、LH、ATF4的生化水平和卵巢PAR、GRP78、eIF2α的免疫组化表达情况。发情：通常小鼠的发情周期为4-5天。对照组和SAL组发情周期正常，PCOS和PCOS+SAL发情周期出现紊乱，没有完整的周期。体重：实验开始时，每组动物的体重无差异；实验结束时，PCOS组和PCOS+SAL组小鼠体重显著高于对照组和SAL组。生化指标：PCOS组和PCOS+SAL组血清T水平显著高于对照组和SAL组。PCOS组血清LH水平明显低于对照组和SAL组。PCOS组血清ATF4水平明显低于对照组、PCOS+SAL组和SAL组。组织学：对照组为卵泡生成活跃的皮质，包括形态正常的原始卵泡、初级卵泡、二级卵泡和三级卵泡及卵泡体。卵泡内的初级卵母细胞透明带形态正常，基质组织致密，*体结构完整。SAL组与对照组相似。PCOS组切片显示大量囊性卵泡（图一）。卵泡内的初级卵母细胞及其透明带结构发生变形，卵泡囊肿周围的颗粒细胞层较薄，窦腔内也检测到颗粒细胞和凋亡的细胞碎片，但几乎没有*体形成。这是多囊卵巢综合征组无排卵或少排卵的重要指标。PCOS+SAL组的各部分与PCOS组有相似的特征，卵巢中有卵泡囊肿、退化的卵母细胞，窦腔内有凋亡的细胞碎片。组织形态测定：对各组的原始、初级、次级和三级卵泡进行统计和比较。与对照组相比，多囊卵巢综合征组的卵泡总数明显下降。与对照组和SAL组相比，PCOS+SAL组的卵泡总数也显著下降。对照组卵巢的颗粒细胞超微结构形态正常，而PCOS组囊性卵泡中有一层或两层颗粒细胞，囊性卵泡周围的颗粒细胞存在核内陷，染色质凝结和边缘化。线粒体扩张肿胀，没有明显嵴结构，但内部有髓磷脂样结构。PCOS+SAL组和SAL组的超微结构与PCOS和对照组相似。
图一：对照组、PCOS组、PCOS+SAL组和SAL组免疫组化图
综上，研究通过光镜和电镜的方法阐明了DHEA注射建立的PCOS模型中，氧化应激增加，内质网应激减少，证明了氧化应激可能并不总是能够诱导内质网应激。
参考文献
EmincikA,GungorZB,GuzelE.EffectsofsalubrinalonERstressinanexperimentalmodelofpolycysticovarysyndrome.UltrastructPathol.Jan3:1-14.
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