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多囊卵巢综合征（PCOS）患者常出现内分泌激素异常，基础雌激素水平异常增高，大多数病例在IVF控制性促排卵时，应用长效GnRH-a降调节后，雌激素水平可达到降调节标准，获得较好的促排效果。本文报道了3例PCOS患者，经卵泡期长效长方案进行垂体降调节后，血清LH水平、卵泡大小、内膜厚度等均达降调节标准，但雌激素水平未达标，此时直接启动促性腺激素促排卵，也获得较好助孕治疗结局。本研究发表在《生殖医学杂志》10月刊，点击文末“阅读原文”可查看原文PDF文档！
病历资料
病历1
患者29岁，婚后未孕5年。因多囊卵巢综合征（PCOS）间断口服达英35治疗，曾多次于外院监测卵泡提示无排卵。年于我科进行来曲唑诱导排卵并行人工授精2次未孕，要求IVF助孕治疗。既往孕0产0。
BMI22.4kg/m2，AMH12.63ng/ml、bFSH7.15U/L、bLH14.28U/L、bEpmol/L、T0.64nmol/L、P0.98nmol/L、HCG2U/L。
阴道B超示双侧卵巢多囊样改变。甲状腺功能三项、尿17羟、17酮均正常，双肾及肾上腺彩超无异常。男方精液分析结果正常。初步诊断：原发不孕，PCOS。
采用卵泡期长效长方案，给予皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a，贝依，珠海丽珠医药）3.75mg，30d后复查，血清FSH2.26U/L、LH0.36U/L、Epmol/L、P0.21nmol/L，B超下窦卵泡计数（AFC）左13个、右13个。
再次复查肿瘤标志物、肾脏、甲状腺彩超，均无阳性发现。因雌激素仍高，再次给予GnRH-a（抑那通，武田药业，日本）3.75mg皮下注射一次，29d后复查，血清FSH1.96U/L、LH0.30U/L、Epmol/L、P0.18nmol/L，AFC左12个、右13个，内膜3mm。
给予r-FSH（Gonal-F，默克，德国）75U/d与HMG（贺美奇，辉凌，德国）75U/d促排卵，根据卵泡大小和性激素结果调整用量，连续用药13d后，血清Epmol/L、LH0.65U/L、P0.67nmol/L，B超示70%卵泡直径≥16mm，注射HCG（珠海丽珠医药）U，36h后取卵，获卵7枚，IVF受精5枚，囊胚培养后移植1枚，冷冻2枚。
12d后查血HCGU/L，32d后B超提示“宫内早孕，单活胎”。目前孕32周，定期产检正常。
病历2
患者34岁，自然流产后４年未育。年曾因不孕症在外院行腹腔镜探查，术中发现多囊卵巢、子宫内膜异位症I期，行双侧卵巢打孔术与异位灶电灼术，术后间断监测排卵1年未孕，要求在我院行IVF助孕治疗。
BMI21.6kg/m2，bFSH8.52U/L、bLH12U/L、bE.4pmol/L、T1.74nmol/L，AFC左12个、右13个，内膜5mm。男方精液检查结果正常。
采用短效长方案，给予达英35，1片/d，连续口服21d，第16天开始加用达必佳针（辉凌，德国）0.1mg/d，连用14d后复查，血清E.4pmol/L、LH0.86U/L、FSH2.97U/L、P1.68nmol/L，AFC左12个、右12个。
改长效长方案，肌肉注射3.75mg抑那通（武田药业，日本），30d后复查，血清E.9pmol/L、LH0.18U/L、FSH1.65U/L。给予r-FSH75U/d与HMG（乐宝得，珠海丽珠医药）75U/d促排卵，Gn用药时间11d，Gn总量U，当70%以上卵泡达16mm后注射HCG（珠海丽珠医药）U，36h后取卵，获卵12枚，IVF受精8枚，移植鲜胚2枚，冷冻胚胎3枚。
12d后查血HCG.4U/L。移植后30d，B超提示“宫内早孕，单活胎”。孕期无特殊，于年6月，孕38+5周剖宫产一健康活男婴。
病历3
患者30岁，宫外孕后未孕3年。平素月经周期30～50d，因PCOS间断口服达英35治疗，年于外院促排卵后妊娠，发现为右侧输卵管妊娠，行腹腔镜下右侧输卵管切除术，近2年多次监测排卵未孕，要求IVF助孕治疗。
BMI19.4kg/m2，AMH10.47ng/ml、bFSH8.15U/L、bLH11.28U/L、bEpmol/L、T0.35nmol/L、P0.61nmol/L。B超示双侧卵巢多囊样改变。男方精液分析提示轻度弱精子症。
采用卵泡期长效长方案促排卵，给予皮下注射3.75mgGnRH-a（贝依，珠海丽珠医药），30d后复查血清FSH4.41U/L、LH0.31U/L、Epmol/L、P0.47nmol/L，AFC左12个、右8个。给予r-FSH75U/d与HMG75U/d促排卵，连续用药10d后，查血清Epmol/L、LH0.72U/L、P1.06U/L，注射HCG（珠海丽珠医药）U，36h后取卵，获卵15枚，IVF后受精11枚，囊胚培养后移植第5天鲜胚1枚，冷冻6枚，未孕。
2月后返院，自然周期准备内膜，至月经第14天查LH8.75U/L、Epmol/L、P0.45nmol/L。B超示左侧卵巢有1个17mm卵泡，内膜9mm。注射HCG（珠海丽珠医药）U，5d后行解冻胚胎移植，12d查血HCGU/L，30d后B超提示“宫内早孕，单活胎”。目前孕26周，定期产检正常。
讨论
PCOS是一种典型的排卵障碍性疾病，患者常常表现为基础性激素异常。如何选择适当的控制性促排卵方案一直是辅助生殖临床医生的棘手问题。卵泡期长效长方案基于其对垂体彻底的降调节而被较多地应用于基础性激素异常患者的促排卵，或作为*体期短效长方案降调节不满意时的补救措施。绝大多数病例应用长效GnRH-a后可以达到满意的降调节水平，此时启动促排卵，卵泡大小均一，可以获得较好的治疗结局。但我们在临床上遇到少部分病例即使经GnRH-a降调节，血清E2仍未达到降调节标准，此时是直接促排卵还是放弃周期，常常让临床医生陷入两难的选择。血清E2主要来源于卵巢颗粒细胞，既往多项研究认为基础雌二醇（bE2）水平是反应卵巢储备功能的直接指标之一，高bE2预示着卵巢储备功能下降，较基础FSH升高更早更敏感。当bE2≥pmol/L，促排卵过程中会出现卵巢低反应或无反应，导致周期取消率上升；当bE2≥pmol/L时，几乎无临床妊娠。此类患者bE2升高的原因多由于卵泡发育与月经周期不同步，在月经周期的卵泡期就存在较大卵泡发育，或前次月经周期*体退化不全。PCOS是临床常见的生殖内分泌疾病，约有8%～10%的育龄期女性受其困扰，其特征性表现为排卵障碍和类固醇激素水平异常。与卵巢储备功能不良患者不同的是，PCOS患者异常增高的bE2水平可能与卵巢组织中升高的胰岛素样生长因子(IGF-1)密切相关，IGF-1可促进颗粒细胞的复制和分化、促进蛋白多糖和甾体激素的合成。体外细胞实验研究发现，IGF-1可促进PCOS卵巢颗粒细胞分泌E2[9]。P芳香化酶（Parom）是颗粒细胞上E2合成的限速酶，PCOS高E2水平与Parom的高表达密切相关，而升高的IGF-1会进一步增加Parom的表达。此外，PCOS还伴有肠道菌群的异常，肠道菌群可通过分泌β-葡糖糖醛酸苷酶调节E2合成，肠道菌群的异常也可能是PCOS雌激素升高的原因之一。高bE2还需排除妊娠，以及与E2相关的肿瘤、子宫腺肌病、子宫内膜异位症等E2相关疾病，和/或应用E2类制剂，肾上腺、甲状腺等内分泌腺异常，肝硬化、系统性红斑狼疮等以及肥胖患者。我们的病例排除了这些影响E2代谢的疾病，E2水平升高的同时并未发现卵巢中有较大卵泡生长，B超也未提示有未退化的*体存在及其他异常改变，其高bE2可能主要与PCOS有关。在IVF-ET控制性促排卵中应用GnRH-a进行垂体降调节是一个革命性的突破。GnRH-a可以通过与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制内源性LH释放，避免卵泡提早*素化，使卵泡发育同步，提高卵子质量，增加优质胚胎数，从而提高临床妊娠率。通常情况下GnRH-a用药14d后垂体发生降调节，各中心对于降调节的标准并不统一，大多数专家认为FSH及LH5U/L、Epmol/L、B超监测卵泡直径5mm、子宫内膜厚度5mm为降调节达标，临床实践中尤其重视降调节后LH与E2水平这两项指标。PCOS患者基础性激素异常时，很多临床医生倾向于选择应用长效GnRH-a，通过其去垂体效应，使内源性激素均降调节至较低水平，部分病例甚至可能由于过度抑制而在其后的促排卵过程中表现为卵泡发育不良或慢反应，经长效GnRH-a降调节后E2水平仍保持高水平非常罕见。国内外关于反复降调节后E2不达标的研究很少，既往研究表明卵泡期高水平的E2，可通过负反馈机制抑制垂体FSH及LH分泌，从而影响卵泡发育。刘娜娜等对GnRH-a*体期短效长方案个周期回顾性分析发现，降调节后Gn启动日E2＞pmol/L时受精率和妊娠率都明显降低；而Levi等的研究认为降调节后E2预测卵巢不良反应和妊娠结局存在一定的局限性。少部分降调节不达标是由于患者增高的E2来自腺外转化，如卵巢性索间质瘤，此时GnRH无法直接作用于病灶靶点继而影响降调节效果。因此对反复降调节后E2水平仍高的患者，应积极寻找原因。降调节不达标者除通过密切监测其超声影像学改变，观察有无提前发育的卵泡，卵巢内有无异常回声等外，还应积极检查是否存在导致E2腺外转化增加的肿瘤、肾脏和甲状腺疾病，以及肝脏疾病与自身免疫性疾病等。此外，还要仔细询问患者平素饮食习惯及服药史等，排除因外源性摄入过多含E2的制剂导致的E2水平升高。体型偏胖者，尤其是PCOS患者，建议调整生活方式，控制体重。我们观察到这3例患者虽E2未达降调节标准，但较其自身基础E2水平明显降低，且其它指标如FSH、LH水平、卵泡大小与内膜均已达到降调节标准，此时启动Gn促排卵，卵泡发育正常，卵母细胞受精与卵裂过程也正常，最终获得较好的治疗结局。这提示如果仅雌激素单项未达降调节标准，其它指标已达标时，仍可尝试启动Gn促排卵。然而这部分病例数量极少，对此类患者的治疗策略仍需不断摸索，进一步扩大临床样本、长期观察并积累临床经验。点击文末“阅读原文”可查看原文PDF文档！如何订阅电子版《生殖医学杂志》？
本文为《生殖医学杂志》9月刊文章，全文可订阅杂志后查看。
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