本文来源：中华内分泌代谢杂志,,34(10):-.
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种以雄激素过多、月经失调、排卵障碍为特征的综合征，相关的代谢失调包括胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、心血管疾病的危险性增加等。PCOS是育龄期妇女常见的内分泌生殖系统疾病，患病率达5%～10%，是女性无排卵和不孕的最常见原因。PCOS的妇女很难自然妊娠，即使患者通过药物、手术或体外受精等方法成功受孕后仍面临诸多问题，如妊娠早期流产、妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压及子痫前期，伴随早产、巨大儿、宫内发育迟缓、畸形等不良妊娠结局。二甲双胍可通过改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症、减轻体重等作用，调节月经周期、促进排卵，从而增加PCOS患者的妊娠率。目前国内外指南一般推荐二甲双胍可以应用到妊娠早期，建议确认妊娠后停用二甲双胍。然而，PCOS患者妊娠并不是治疗的终点，对PCOS患者进行长期有效管理，是内分泌科医师的职责所在。PCOS患者妊娠期是否继续应用二甲双胍，妊娠期应用二甲双胍的疗效、安全性和获益一直在医学领域争论不断，到目前为止，PCOS患者在妊娠期是否可继续使用二甲双胍仍存在分歧。
二甲双胍在妊娠期的药代动力学
二甲双胍通过小肠上皮细胞膜表面单胺转运体(plasmamembranemonoaminetransporter，PMAT)和阳离子转运蛋白3(Organiccationtransporters，OCT3，又名SLC22A3，)吸收进入细胞，再通过OCT2(SLC22A2)进入血液，继而通过OCT1、2、3(SLC22A1-A3)进入肝脏，最后通过肾脏OCT2通道清除。早期种植后的胚芽表面并不表达二甲双胍相关的转运蛋白，因此胚芽不受二甲双胍的影响。随着妊娠进展，胎盘形成，胎盘表达OCT2，同时胎盘的合包体滋养层细胞表达P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein，BCRP)等，二甲双胍可以通过这些转运通道进入胎盘。因此，如果在妊娠期使用二甲双胍，胎儿势必暴露于一定剂量的二甲双胍。临床应用二甲双胍必须考虑其对母亲和胎儿的影响。
二甲双胍对PCOS患者
妊娠期并发症的影响
PCOS患者妊娠期并发症风险显著增加。研究显示，肥胖、胰岛素抵抗、子宫内膜容受性改变等多种因素使PCOS患者妊娠率下降、流产率增加。1型纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitortype1，PAI-1)在纤维蛋白溶酶原激活及纤维蛋白溶解过程中抑制纤溶酶合成，高PAI-1使绒毛部位微血栓形成，是妊娠丢失的独立危险因素。PCOS患者早期流产率为30%～50%。其他并发症如妊娠期高血压和子痫前期的风险较正常妊娠者增加3～4倍，GDM风险增加3倍，早产的风险增加2倍。
1．二甲双胍对流产率、早产率、活产率的影响：
年Morin-Papunen等发表的一项多中心、随机、双盲、对照研究将例PCOS合并无排卵性不孕患者随机分配到二甲双胍或安慰剂治疗组，若妊娠则继续应用二甲双胍或安慰剂至妊娠12周。研究结果提示，二甲双胍可显著提高妊娠率和活产率，但2组流产率相似，这可能是由于纳入的大部分为非肥胖且首次就诊的不孕PCOS患者，该研究PCOS患者的流产率较低，与普通人群相似，因此二甲双胍不能进一步降低流产率。
另一项meta分析共纳入了10项随机对照试验(RCT)的研究结果，包括例PCOS不孕患者，主要评价在PCOS不孕患者接受体外受精和胞浆内精子注射的周期中应用二甲双胍的疗效。结果表明，二甲双胍对妊娠率和活产率均无明显影响，但二甲双胍可以降低卵巢过度刺激综合征的风险，并且降低流产率。年Morin-Papunen等的研究主要观察二甲双胍对自然妊娠率的影响，该研究的对象是接受人工辅助生殖的PCOS患者；两项研究结果提示，二甲双胍可提高自然妊娠率，但由于人工辅助生殖的妊娠率影响因素较多，其作用难以评价。并且与前述研究不同，该meta分析纳入的研究大部分是在胚胎移植前即停用二甲双胍，因此也难以判断二甲双胍对活产率的影响。
另一项meta分析共纳入13项研究，包含5项RCT和8项队列研究，共例PCOS合并妊娠的妇女，评价二甲双胍对流产、早产的影响。结果显示，二甲双胍可显著降低流产率(OR0.19)和早产率(OR0.37)，增加足月妊娠率(OR5.23)。因此，该研究认为PCOS妇女妊娠期全程应用二甲双胍治疗可显著增加足月妊娠率，降低早期流产、早产风险。
虽然较多研究结果提示二甲双胍可降低流产率，推荐PCOS患者妊娠期继续使用，但仍未达成广泛共识。年美国生殖医学会指南《二甲双胍在多囊卵巢综合征不孕患者中的作用》认为，目前没有足够的证据推荐二甲双胍在妊娠期使用可以降低流产率，不推荐使用。
2．二甲双胍对GDM、子痫前期等并发症的影响：
二甲双胍治疗是否对GDM和子痫前期等并发症有预防作用是治疗时另一个需要考虑的因素。Khattab等研究显示，二甲双胍是预防GDM和子痫前期非常有前景的治疗药物。该队列研究共纳入例非糖尿病的PCOS患者，其中例患者在妊娠期持续使用～0mg/d二甲双胍治疗，而另外例患者在确认妊娠时即停用二甲双胍。二甲双胍显著降低GDM(OR0.17)和子痫前期(OR0.35)的发生。另外2项小样本的队列研究也得到了相似的结论，PCOS患者妊娠期使用二甲双胍显著降低GDM，而且发生率降低9～10倍。
然而上述几项队列研究结果和近年来的一些RCT研究、队列研究及meta分析结果不一致，这些研究结果表明，妊娠期二甲双胍治疗并不降低GDM及子痫前期的发生风险。年Vanky等发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，将例PCOS患者从孕早期到分娩随机给予二甲双胍或安慰剂治疗，结果提示，二甲双胍组子痫前期、GDM患病率与安慰剂组相比无明显差异。年一项发表于DiabetesCare的研究也得到了相似的结果。该研究表明，PCOS患者在严重高胰岛素血症的情况下妊娠将更早地进展为GDM，即使二甲双胍干预也无法逆转。年一项meta分析共纳入了5项RCT研究和8项非RCT研究，研究结果同样表明二甲双胍并不降低GDM的发生。年另一项meta分析结果也表明，PCOS妇女在妊娠期接受二甲双胍治疗，不影响GDM和妊娠期高血压/子痫前期的发生率。
队列研究可以提供部分证据支持妊娠期使用二甲双胍可降低GDM及子痫前期的发生率，而RCT研究可提供更可靠的证据。目前尚无前瞻性大样本的RCT研究支持对PCOS患者妊娠期使用二甲双胍可降低其GDM和子痫前期的发生风险。在年，美国内分泌协会发布的PCOS诊治指南不建议将二甲双胍作为用于预防PCOS妊娠期并发症的首选治疗。目前没有足够的证据支持PCOS患者妊娠期二甲双胍治疗可降低其GDM、妊娠期高血压/子痫前期的发病率。未来有关这方面的大规模、前瞻性的RCT研究仍然值得期待。
二甲双胍在GDM治疗中的应用
PCOS患者GDM的发生率更高，严重危害母婴健康。在GDM中，二甲双胍一直是被限制使用的。直到Rowan等于8年在《新英格兰医学杂志》发表二甲双胍在GDM使用的研究，评估了二甲双胍在GDM患者中使用的安全性和有效性，改变了很多国家对于GDM的医疗行为。该研究对例妊娠20～33周的糖尿病患者予以二甲双胍或胰岛素治疗，或两者联用，共例GDM患者使用二甲双胍，其中92.6%一直使用到分娩。研究结果表明，与胰岛素治疗相比，使用二甲双胍并不增加围生期并发症，二甲双胍无明显的不良反应；而且妊娠妇女对于二甲双胍的接受度更高。近期的一篇meta分析研究结果认为，二甲双胍在妊娠期使用安全有效，甚至推荐其作为GDM的一线用药。多项有关二甲双胍与胰岛素孕期应用的研究证实了二甲双胍在孕期应用的疗效与安全性，孕期使用二甲双胍在控制血糖、减少新生儿严重低血糖的发生方面都有益处。目前各国关于二甲双胍在妊娠期的使用差异很大：新西兰和苏格兰推荐GDM患者若饮食运动控制欠佳，可予以二甲双胍治疗，而澳大利亚则不推荐使用。年美国糖尿病协会(ADA)的糖尿病指南仍然推荐GDM患者首选胰岛素治疗，二甲双胍也可以使用，但二甲双胍可以通过胎盘，缺乏长期应用的安全性数据。
宫内二甲双胍暴露
对后代生长发育的影响
1．妊娠期暴露于二甲双胍对胎儿生长发育的影响：
年意大利Cassina等对已报道的妊娠早期暴露于二甲双胍的人群进行meta分析，例PCOS患者在确认妊娠后即停用二甲双胍，其出生缺陷的比例是0.6%；例PCOS患者在早期妊娠阶段使用二甲双胍，其出生缺陷率是0.5%。目前没有证据表明PCOS妇女在妊娠早期应用二甲双胍后子代出生缺陷的风险增加。年Syngelaki等的一项发表于《新英格兰医学杂志》的RCT研究比较了二甲双胍及安慰剂在肥胖的无糖尿病妊娠妇女中的应用情况。该研究将妊娠12～18周，体重指数(BMI)35kg/m2的无糖尿病妇女随机分配到二甲双胍治疗组(3.0g/d)及安慰剂组，从妊娠早期一直使用至分娩。研究发现，2组新生儿体重无明显差异，而且2组大于胎龄儿发生率、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症及呼吸窘迫综合征发生率方面无明显差异。二甲双胍治疗组母亲妊娠期体重的增加低于安慰剂组(中位数4.6kg对6.3kg)；子痫前期的发生率也显著低于安慰剂组(3.0%对11.3%)。该研究结果提示，对肥胖的妊娠期妇女予以二甲双胍治疗可明显降低孕妇妊娠期体重的增加，而且子痫前期的发病率也降低，但并不影响新生儿出生体重。
年Hjorth-Hansen等发表了一项研究PCOS患者妊娠期二甲双胍暴露对于胎儿生长发育影响的多中心随机对照研究。研究共纳入了例PCOS的后代，其中例孕妇从孕早期到分娩均接受了0mg/d二甲双胍治疗，例接受了安慰剂治疗。研究结果提示，在妊娠32周，二甲双胍组治疗组较安慰剂组的胎儿头围更大。进一步根据母亲妊娠时的BMI分层分析发现，仅在超重和肥胖的患者中发现其后代头围更大。该研究结果提示，二甲双胍对于后代的影响受妊娠时母亲BMI的影响，超重的PCOS母亲妊娠期使用二甲双胍其后代头围更大。
上述研究结果提示，妊娠期使用二甲双胍母亲体重增加更少，但并不影响新生儿出生体重，超重的母亲使用二甲双胍其后代头围可能更大。
2．妊娠期暴露于二甲双胍对后代的长期影响：
PCOS妇女在妊娠期使用二甲双胍，对子代的长期作用未知。目前相关随访研究较少。8年Rowan等在《新英格兰医学杂志》发表了关于二甲双胍在GDM使用的研究，该研究对GDM患者予以二甲双胍或胰岛素治疗。结果表明，与胰岛素治疗相比，使用二甲双胍并不增加围生期并发症，二甲双胍无明显的不良反应。之后研究者继续对这些在妊娠期接受二甲双胍或胰岛素治疗的GDM患者后代随访2年，发现二甲双胍组的儿童2岁时皮下脂肪含量更高，总体脂含量无明显差异。这提示二甲双胍可能有利于更健康的脂肪分布。因此，研究者继续随访这些儿童，观察这种效果是否能够持续，是否这些宫内暴露于二甲双胍的儿童其内脏脂肪更少，胰岛素敏感性更高，这对于控制糖尿病的流行将有积极意义。今年该研究组发表了这些儿童7～9岁时身体组成成分以及代谢参数的随访研究结果。随访研究发现，二甲双胍治疗组的后代体型在9岁时比应用胰岛素治疗组更大，表现为体重、腰围更大，而BMI、总体脂含量、内脏脂肪的比例、以及空腹血糖、胰岛素、HbA1C、血脂等代谢参数无明显差异。这些结果提示，宫内暴露于二甲双胍可能对于后代的长期代谢影响是中性的。
最近Hanem等的一项挪威研究值得我们思考，该研究随访了2项随机、双盲、安慰剂对照的研究，分析妊娠期使用二甲双胍对于子代生长发育的影响。研究共纳入了名儿童，其母亲为PCOS患者并在妊娠期全程接受～0mg/d二甲双胍或者安慰剂治疗。研究显示，二甲双胍暴露组和安慰剂组相比，身高无明显差异，从6个月开始，二甲双胍暴露组儿童的体重和BMI较安慰剂组明显增加，一直持续到4岁，而且，二甲双胍组超重的比例明显增加(32%对18%)。研究者准备随访这些儿童至8岁，相信这项研究会提供更多关于妊娠期使用二甲双胍对于后代影响的信息，以利于我们更全面地评估二甲双胍的安全性。
综上所述，妊娠期使用二甲双胍，其后代出生身高和体重可无明显差异，但后期可能出现"追赶生长"现象，而长远影响未知，期待长期随访结果。
小结与展望
二甲双胍在PCOS治疗中占据重要地位，而关于PCOS患者妊娠期二甲双胍的应用存在分歧。目前较多研究支持二甲双胍在妊娠期持续使用可降低流产率，但未达成广泛共识。目前的研究结果并没有足够的证据支持二甲双胍妊娠期应用可以降低GDM和子痫前期的发生率。PCOS患者合并GDM应用二甲双胍能较好地控制血糖，对母婴无不良反应，不增加胎儿畸形的风险，但可能导致胎儿头围增加。随访研究结果表明，宫内暴露于二甲双胍，子代可能出现"追赶生长"现象。因此，妊娠期使用二甲双胍不仅要考虑其对胎儿宫内的影响，还要考虑其对子代的长远影响。目前关于妊娠期使用二甲双胍对后代的长期影响研究较少，期待更多的研究结果。
PCOS是异质性非常强的疾病，二甲双胍并不适用于所有患者。PCOS患者的高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性低度炎症水平在个体中差异非常大。如何对PCOS患者进行精确的分型，对于治疗至关重要。现有的鹿特丹标准只是进行了表型分型，随着人们对PCOS发病机制认识的不断加深，在代谢方面需要细化分型，结合基因测序、肠道菌群、表观遗传学、代谢组学等进行全面分型。我们希望建立临床表型—基因分型—代谢组学等多层面的内分泌精准医疗诊治模式，对PCOS患者进行精确的分型，找到二甲双胍治疗的合适人群，以期指导临床治疗，实现精准医疗。
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