导读
结直肠癌的发病率逐年上升，据我国癌症登记处年公布数据显示结肠癌发病居于男性恶性肿瘤第4位、女性恶性肿瘤第3位，因结肠癌死亡的肿瘤患者中，男性排在第5位、女性排在第4位。
目前，肺脏已成为仅次于肝脏的第二常见转移部位，回顾性资料显示，肺转移病例占所有mCRC患者的32.9%，而初发肺转移患者达24.5%。
由于直肠癌患者更易发生肺转移，且我国直肠癌患者比例（近50%）明显高于欧美国家（约30%），故结直肠癌肺转移的诊断和治疗是临床亟需解决的问题。
作者：因果
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结直肠癌肺转移分类
?按照肺转移和原发灶的出现时间
（1）同时性肺转移：在初始结直肠癌分期检查时发现的肺转移。
（2）异时性肺转移：基线检查后发现的肺转移。
?按照肺转移和其他远处转移的出现顺序
（1）初发肺转移：肺脏作为首个远处转移脏器的情况，无论是否伴有其他远处转移，包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移（原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移）。
（2）非初发肺转移：在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移。
?按照是否伴随肺外转移
（1）单纯性肺转移：不伴肺外转移（无论是否存在原发灶/局部复发）。
（2）非单纯性肺转移：伴有肺外转移（无论是否存在原发灶/局部复发）。
同时单纯性可切除性肺转移
结肠癌伴肺转移患者中有9.4%~12.2%的患者适合进行局部治疗（主要包括R0手术、放疗或消融术），切除肺内病灶后，患者5年生存率为35%~70%，10年生存率为20%~30%，而单纯药物治疗患者5年总生存率仅为20%左右。因此，推荐对可切除的肺转移患者应积极采取手术切除，不能手术或不适合手术的患者可考虑将放疗和消融术作为替代。
01手术治疗
01手术方式
首选亚肺叶切除，如楔形切除或肺段切除，但在少数情况下，由于肿瘤较深或术中出血等情况，不得已行肺叶切除，这些患者的预后相对较差。
02
淋巴结清扫
术前检查未怀疑肺门/纵隔淋巴结转移的患者，术中无需常规进行淋巴结清扫；若怀疑淋巴结转移，术中则可考虑进行淋巴结活检或清扫。
03
围术期药物治疗
围术期药物治疗的目的是提高R0切除率及降低术后复发风险。治疗方案可选择以奥沙利铂或伊立替康为基础的的化疗联合靶向药物。整个围术期时间不超过6个月；对于未行直肠癌术前治疗的患者，推荐术后进行6个月的以奥沙利铂为基础的联合化疗±放疗。
上段直肠癌和结肠癌：T1~4N0~2
切除原发灶，系统药物治疗，切除肺转移灶，辅助化疗
切除原发灶，切除肺转移灶，辅助化疗
中下段直肠癌：T1~2N0
术前系统药物治疗，切除原发灶，切除肺转移灶，辅助化疗
中下段直肠癌：T3~4或N+
术前系统药物治疗/直肠新辅助放疗，切除原发灶/切除肺转移灶，辅助化疗
术前系统药物治疗/直肠新辅助放疗，切除原发灶，系统药物治疗，切除肺转移灶，辅助化疗
04
结直肠癌肺转移切除术后的预后危险因素
?年龄：
年龄＞70岁，预后较差
?肿瘤因素：
①多个转移病灶（转移病灶＞1个，预后较差，若转移病灶＞4个或双肺转移，预后更差）
②肺门/纵隔淋巴结（有淋巴结转移者预后差）
③肿瘤直径（肿瘤直径越大，预后越差）
④原发肿瘤分期（分期晚则预后差）
⑤原发肿瘤位于直肠（直肠癌较结肠癌预后差）
⑥术前CEA水平高（CEA水平＞5ng/ml，预后较差）
?手术因素：
①R1或R2切除，预后差
②肺叶切除较楔形或肺段切除，预后差
?其他：
无病间期短无病间期＜24个月，预后较差
02
非手术局部治疗
放疗
放疗是针对肺转移病灶有效的局部治疗方式，首选SBRT，回顾性研究提示1~3分次，单次剂量为5~30Gy，2年肿瘤局部控制率为53%~96%，但如果剂量足够高（生物等效剂量＞94Gy），局部控制率可达到90%以上。
01SBRT适应证
?肺转移病灶数量、大小及分布：转移灶数量以1~3个为宜，小病灶最多不超过5个；转移灶分布相对局限、集中于同侧肺；转移灶体积不宜过大，以最大直径≤5cm为宜。
?肺部是否合并基础疾病：间质性肺疾病患者接受肺部SBRT后2~5级放射性肺炎发生率升高；对于既往接受过胸部放疗的患者，肺部再程SBRT亦可获得较好的局部控制率，但3~5级不良反应发生率显著升高，尤其是病灶大者和中央型病灶，因此再程SBRT不作为常规推荐。
?年龄：年龄并非制约SBRT使用的因素，在这些高龄患者中，ECOG评分0~1分、预期寿命≥6个月者，可能从肺转移病灶SBRT中获益。
02
SBRT原则
?SBRT的生物等效剂量≥Gy可获得更好的肿瘤控制。
?对中央型肺转移病灶，≤3次的SBRT方案应避免。对于极端中央型肺转移病灶（紧邻中央气道），可考虑6~15次的剂量分割方案或常规分割照射。
?对于最大直径≥5cm的肺转移病灶，慎重考虑使用SBRT。
?肺部SBRT所涉及的危及器官（包括正常肺组织、支气管树、食管、肋骨/胸壁、大血管、心脏、臂丛、脊髓等）需要精确勾画并限制剂量。
?谨慎对待SBRT治疗反应（包括肺功能下降、细菌性肺炎、胸腔积液、大咯血等）
?精准定位（在每次SBRT前通过图像引导系统确认肺转移灶的准确位置，如有条件可在每次SBRT中监测肺转移灶的动度并调整）
?对于潜在有发生严重不良反应可能的治疗计划，充分与患方沟通。
消融治疗
结直肠癌肺转移的治疗主要包括射频、微波、冷冻消融等方法，激光消融与高强度聚焦超声消融很少用于肺部肿瘤。
01消融治疗适应证
根治性消融是指通过消融治疗使局部肿瘤组织完全坏死，有可能达到治愈效果。对于结直肠癌肺转移病灶，单侧肺病灶数量≤3个（双侧肺病灶数量≤5个），多发转移灶的最大直径≤3cm，单侧单发转移灶的最大直径≤5cm，且无其他部位转移可考虑局部消融治疗。对于双侧肺转移病灶，不建议双侧同时进行消融治疗。
02
消融治疗原则
?对于直径≤3cm的肺转移病灶，三种主要消融方式（射频、微波及冷冻消融）治疗效果相似。射频消融电极的适形性好，可以通过调节消融电极来保护邻近脏器，但是受血流和气流的影响较大。
?对于直径＞3cm的肺转移病灶，微波消融因其消融时间短、消融范围大，因此更适合用于这类病例。且微波消融受血流灌注的影响小，更适合治疗邻近大血管的肿瘤。
?冷冻消融形成的“冰球”边界清晰，可用于邻近重要脏器的肺转移。冷冻消融较少引起局部疼痛，对于肿瘤距离胸膜≤1cm或有骨转移引起骨质破坏的病灶，冷冻消融明显优于微波消融和射频消融。但冷冻消融在治疗过程中消耗患者血小板，凝血功能差的患者应避免使用。
03
消融治疗禁忌证
?病灶周围感染性及放射性炎症控制不佳者，穿刺部位皮肤感染、破溃；
?严重的肺纤维化，尤其是药物性肺纤维化；
?有严重出血倾向、血小板少于50×/L和凝血功能严重紊乱者，抗凝治疗和（或）抗血小板药物应在经皮消融前至少停用5~7天；
?消融病灶同侧恶性胸腔积液；
?肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者，严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱且无法在短期内纠正或改善者，严重全身感染、体温＞38.5℃者；
?ECOG评分＞3分；
?置入心脏起搏器的患者不建议使用射频消融。
同时单纯性潜在可切除性肺转移
同时单纯性潜在可切除性肺转移主要为肺转移灶数量较少，转移灶与重要结构关系紧密而不可切除，这部分患者有可能通过强烈的转化治疗而获得R0手术机会。
推荐全身治疗对肺转移灶进行转化，方案参考肝转移的治疗方案：选用FOLFOX/CapeOX或FOLFIRI/CapeIRI联合靶向治疗或FOLFOXIRI方案。
靶向药物应该根据RAS/BRAF基因及原发灶部位选择。每6~8周由MDT小组评估疗效和可切除性，转化成功的患者应尽早行根治性手术治疗。
同时单纯性不可切除性肺转移
不可切除性肺转移患者应行姑息治疗，包括全身系统治疗和姑息性局部治疗。
全身系统治疗可考虑联合化疗或单药化疗±靶向治疗；对于无症状的单纯性肺转移，尤其是转移灶较小（如病灶直径＜1cm）、预后良好的患者，也可考虑定期观察。
姑息性局部治疗是指原发灶和肺内/肺外转移灶无法全部根治性切除时，针对肺转移灶（全部或部分）的局部治疗手段。姑息性局部治疗所带来的生存获益尚不明确，目前其主要用于改善肺转移灶导致的相关症状，或由于肿瘤异质性导致部分肺转移灶增大时尝试（其他肺内病灶稳定、甚至缩小）。
同时肺转移合并任意一处肺外转移
肺转移是常见转移类型中预后最佳的亚型，因而当肺转移合并任意一处其他部位的远处转移时，除非肺转移负荷量较大而且有症状，通常将其他远处转移病灶作为治疗时的主要考量因素。
同时肺转移合并≥2处肺外转移
若除肺转移外，还存在≥2处其他转移时，此时已不属于寡转移的范畴，目前推荐以全身姑息性药物治疗为主，治疗过程中根据药物疗效及肿瘤生物学行为再决定是否加用局部治疗。
目前针对肺外转移病灶切除治疗后能否为患者带来生存获益尚存争议。因此，需要谨慎筛选该类患者进行肺转移灶和其他转移灶的局部治疗，首先推荐全身系统性药物治疗。
结直肠癌原发病灶无明显症状，肺外转移包括以下2种或2种以上脏器转移（肝、腹膜、盆腔种植、卵巢、腹腔淋巴结及浅表淋巴结、颅脑、骨等）
肺转移灶可根治
肺外转移灶可根治
全身药物系统治疗为主，谨慎筛选该类患者进行肺转移灶和其他转移灶的局部根治
肺外转移灶不可根治
全身姑息性治疗
肺转移灶不可根治
肺外转移灶可根治
全身姑息性治疗
肺外转移灶不可根治
全身姑息性治疗
同时多器官转移
目前，通常推荐初治时即对可根治的肺转移灶和肺外转移灶进行手术切除，也可在术前新辅助化疗后进行手术切除。
可根治的肺转移灶和肺外转移灶，原发灶无论为同时性或异时性，根治性手术均可同时或异时进行，通常推荐先切除所有病灶中手术难度较大的病灶，并且需要考虑患者的肺功能储备，以降低患者因肺转移灶切除后肺功能下降导致非技术性不可手术切除原发灶或肺外转移灶的风险。
针对初始不可切除的多器官转移（包括肺转移），目前认为通过化疗联合靶向治疗并不能转化为可切除的多器官转移。但是，在少数对化疗或化疗联合靶向治疗特别敏感的患者中，也可能出现转化成功的病例。
同时性肺转移直肠癌特殊情况处理
在局部进展期（T3~4或N+）的中下段（距肛缘≤10cm）直肠癌同时性肺转移患者中：
治疗目标为NED（无瘤状态）时，推荐行术前系统药物治疗和原发灶新辅助放疗，后行原发灶和转移灶的根治性切除，转移灶和原发灶的处理顺序需由MDT小组讨论决定。
若患者保肛意愿强烈、拒绝手术，可选择在TNT（全程新辅助治疗）模式治疗后行转移灶根治性治疗，密切随访观察原发灶情况。对于无法达到NED的患者，在全身药物系统治疗后疾病稳定阶段，经MDT小组讨论及征求患者意愿后可考虑行原发灶放疗/切除。
初发异时性肺转移
初发异时性肺转移主要包括在新辅助治疗期间或原发灶切除术后出现的肺转移。
对于前者，参考同时性肺转移的相应部分；对于后者，若同时伴有局部复发，当局部复发病灶可根治时，则将局部复发病灶等同于原发灶，参考同时性肺转移进行处理，若局部复发病灶无法根治，则将其视为一处不可切除的转移病灶后，参考下图路径进行处理。总体治疗原则与同时性肺转移相近。
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