多囊卵巢综合征促排卵药物 [复制链接]

一、促排卵的预处理

1.减重

对于合并超重或肥胖的多囊卵巢综合征（PCOS）患者，通过运动或调整生活方式减重可作为一线治疗方案，60%的患者体重减少5%~10%即可获得自发排卵。另外，减重还可增加促排卵药物的敏感性。Richard等综合OWLPCOS与PPCOSII两项RCT研究的数据进行二次分析，结果提示：在使用克罗米芬（CC）促排卵治疗前，通过16周的生活方式调整包括能量摄入、运动等使体重下降至少7%，可显著提高CC治疗后的排卵率与活产率。Meta分析结果支持，对于肥胖患者，不管是采用生活方式调整，药物减重或手术减重，均能显著增加助孕治疗周期的可利用胚胎数、降低周期取消率与流产率，提高妊娠率和/或活产率，但该研究所纳入的研究质量低，尚缺少高质量的随机对照研究。

2.抗高雄激素治疗

雄激素水平升高是PCOS的主要特征之一，约60%的PCOS女性表现高雄激素血症。与高雄激素血症相关的临床表现主要有多毛、痤疮等；除此以外，雄激素水平升高还与不良妊娠结局发生风险增加有关，如流产、妊娠期糖尿病、子痫前期及早产等。因此，抗雄激素治疗可能有利于改善PCOS妇女的妊娠结局。目前，指南推荐使用短效复方口服避孕药（COC）作为青春期以及育龄期PCOS女性高雄激素血症的首选治疗。但孕前使用COC降低雄激素水平能否改善妊娠结局，目前的研究尚少，且结果存在争议。Pan等的回顾性研究认为在辅助生殖治疗前，连续使用3个月以上的COC降雄激素，能显著提高妊娠率与种植率，并降低流产率，但对胎儿出生体重及孕周无改善作用；Palomba等的研究则认为使用COC预处理并未改善妊娠结局。年，我国学者YangluLi等的最新研究认为与健康女性比较，PCOS患者孕期发生妊娠期糖尿病、子痫前期与早产的风险显著增加，而孕前使用3个月的炔雌醇/醋酸环丙孕酮（EE/CPA）预处理降低雄激素，可降低不良妊娠结局的发生率。这是目前为止最大的探讨健康女性不良妊娠结局发生率的研究，也是第1次对PCOS患者促排卵治疗前使用EE/CPA能否改善妊娠结局的研究。该研究所纳入的PCOS患者均在使用CC促排卵治疗3个周期内获得妊娠，但并未报道COC预处理能否提高排卵率。RichardS等的研究结果显示，CC促排卵周期中，提前使用COC预处理，并未提高排卵率与活产率；且与减重比较，COC虽能显著降低PCOS患者的睾酮水平，增加性激素结合球蛋白浓度，但前者CC促排卵治疗后的累积排卵率显著增高（46%vs.60%）。

二、促排卵治疗的药物选择

1.克罗米芬

CC是一种竞争性雌激素受体拮抗剂，具有较强的抗雌激素效应及微弱的雌激素效应；大部分情况下，主要发挥抗激素作用，只有在雌激素水平极低时，才表现雌激素效应。CC有顺式和反式两异构体，商品化的CC是两异构体的混合物，其中62%为顺式结构，顺式结构的半衰期短，为2.5~11.8天；38%为反式结构，半衰期长，为14.2~33.4天，因此口服50mg的CC，1个月后仍可在血浆中检测，但目前没有足够的证据认为残留的反式CC具有临床效应。

由于在结构上与雌激素类似，CC可与下丘脑GnRH神经元上雌激素受体结合，竞争性抑制内源性雌激素对中枢的负反馈作用，促进FSH分泌。在PCOS患者促排卵治疗中，CC作为传统的一线药物，从月经或撤退性出血后第2~5天开始给药。Rostami-Hodjegan等对既往文献进行总结得出：46%的患者对50mg能发生反应，21%的患者对mg有反应，8%的患者对mg有反应；Dicky等认为剂量超过mg对排卵没有显著益处。因此，我国指南推荐50mg为起始剂量，共使用5天，最大剂量不超过mg/d。CC需每天给药，维持一定血药浓度。以保证其优先进入下丘脑。

CC治疗后的排卵率为75%~80%，随着年龄的增长，对药物的反应性下降，另外，高BMI及高雄激素血症也可降低其反应性。经CC治疗有卵泡发育的无排卵不孕患者，每周期的妊娠率为15%；若未合并其他不孕因素，每周期的妊娠率可达22%，经过6~9个周期的治疗后，累积妊娠率可达70%~75%，随后，每周期的妊娠率急剧下降。因此，在经过3~6个治疗周期后，若仍未能妊娠，应进一步评估是否合并其他不孕因素，以及考虑更改治疗方案；延长治疗周期并不增加妊娠率，尤其是对于35岁以上的患者。

20%~50%的女性经CC治疗后仍无排卵，称为CC抵抗。这些患者需要调整治疗方案或改用二线促排卵药物，如促性腺激素（Gn）；也有证据支持对于CC抵抗患者，联合使用CC和二甲双胍能提高排卵率、妊娠率及活产率（B级证据）。

2.来曲唑

来曲唑（LE）是第三代芳香化酶抑制剂，芳香化酶是雌激素合成过程中的限速酶，催化雄激素（雄烯二酮和睾酮）向雌激素（雌醇和雌二醇），因此，LE可抑制雌激素的合成，降低血中雌激素水平，减少雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进FSH的合成分泌；另外，卵巢内雄激素的积累可增加卵泡对FSH的敏感性，从而可用于PCOS患者促排卵治疗。

PCOS患者使用LE促排卵治疗的排卵率为75%，临床妊娠率达32%，活产率达29.1%，最早的用药方案是在月经周期3天开始，2.5mg/d，共5天。也有研究显示延长用药时间（10天方案）或增加用药剂量（5mg或7.5mg）并不提高临床妊娠率。有限的研究数据显示，在LE促排卵周期，使用HCG诱发排卵可增加妊娠率；在卵泡直径为20~23mm时触发排卵能获得更高的妊娠率；对于精液正常的夫妇，人工授精相比于同房，不增加妊娠率；而阴道用*体支持可增加临床妊娠率，但目前证据级别较低，尚需进一步的研究。

LE与CC均可用于PCOS患者的促排卵治疗。理论上，CC通过拮抗阻断及耗竭雌激素受体发挥作用，而LE则是通过抑制雌激素合成，对雌激素受体不产生影响。所以，芳香化酶抑制剂对宫颈黏液和子宫内膜无不利影响，而这是CC治疗后虽可获得较高的排卵率，但妊娠率并不高的主要原因，有研究证实，LE与CC比较，前者的子宫内膜更厚。另外，由于LE半衰期短（45~48小时），且对雌激素受体不产生脱敏效应，一旦停止给药后，下丘脑对雌激素的负反馈机制迅速恢复，使其不至于过度分泌，更利于单卵泡发育，因此，理论上多胎妊娠的发生率会少于CC。

目前虽有多项研究比较两者之间的临床结局，但仍存在较大的争议。Legro等年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项前瞻性随机对照研究结果提示：对于PCOS患者，使用LE促排卵具有更高的排卵率与活产率。年的一项Meta分析也比较了LE与CC在PCOS患者中的影响，该研究纳入25项研究，结果提示，LE组（单用或添加其他辅助药物）活产率高于CC组（单用或添加其他辅助药物），而多胎妊娠率与卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率差异无统计学意义。而对于CC抵抗的PCOS患者，54.6%的患者仍可对LE有反应，25%的患者可获得妊娠。随着越来越多的研究证实LE在PCOS患者促排卵治疗中的作用，各国指南均推荐将其用于PCOS促排卵的一线治疗。

三、外源性促性腺激素

外源性促性腺激素（Gn）作为PCOS患者促排卵治疗的二线用药，可用于一线药物治疗无卵泡发育或治疗失败者，如CC抵抗。外源性Gn包括尿源性、重组以及高纯度FSH，理论上，由于大部分PCOS患者LH水平高，在这一部分人群中，纯化的FSH能减少LH对卵泡发育的不良影响，获得更好的妊娠解决，但Meta分析结果提示，不同来源的FSH之间的活产率、临床妊娠率以及OHSS发生率差异无统计学意义。由于PCOS患者对Gn非常敏感，因此需警惕多卵泡发育、OHSS与多胎妊娠的发生，且只能应用于具有卵泡监测条件（盆腔B超及雌激素）与治疗OHSS及减胎条件的医疗机构。

虽然Gn较早用于PCOS患者的促排卵治疗，但目前并没有针对其用药方案的指南。递增方案是最常用的，尤其是第一次应用时，它可通过确定最敏感卵泡所需要FSH量来确定卵泡对FSH的敏感性。对于非肥胖者，推荐起始剂量为每日37.5~50U，肥胖患者则为75~.5U/天；4~7天后，根据卵巢反应逐渐增加剂量，每次增加比例建议不超过50%，以避免卵巢过度反应；若未妊娠，第2周期可从上一次卵巢反应阈值开始启动，但由于每个周期之间具有较大的差异，每个周期均应密切监测卵泡发育情况。若剂量增加至U或促排卵时间超过35天，仍无卵泡发育，应考虑取消该治疗周期。

递减方案是一种更符合卵泡发育过程中的FSH变化规律的方案，即在治疗开始时就使用超过FSH阈值的剂量（~U），当主导卵泡出现后，逐渐减少FSH剂量，关闭FSH窗，但由于PCOS患者对Gn非常敏感，递减方案更适合于既往周期已确定FSH阈值的患者。

在临床上，可使用CC或LE结合Gn，增加卵巢敏感性，减少Gn的用量。即月经的2~5天，使用标准的CC（50~mg）或LE５天后，加用小剂量FSH或HMG。RCT结果提示，序贯使用CC+Gn妊娠率与活产率无显著差异，但FSH用量与时间显著减少。

四、二甲双胍

胰岛素抵抗（IR）是指各种原因导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，能使脂肪细胞总三酰甘油水解增加、肌肉对糖的利用降低、肝脏中糖原合成增加，最终导致循环中的游离脂肪酸与血糖水平升高，机体需代谢性分泌更多的胰岛素来维持血糖稳定，从而导致高胰岛素血症，30%~60%的PCOS女性存在IR。高胰岛素血症可通过促进卵巢雄激素合成与抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，两方面联合作用使血中雄激素水平升高，导致卵泡闭锁与无排卵。IR可导致PCOS患者表现为无排卵，引起研究者们对胰岛素增敏剂是否可作为一种潜在的促排卵药物进行了大量的研究。目前研究最多的是二甲双胍，已有上百篇随机对照研究探讨了二甲双胍在PCOS中的应用，应用方案包括单用二甲双胍、结合其他促排卵药物如CC、LE、Gn等。研究结果包括：安慰剂比较，二甲双胍可增加PCOS女性的排卵率、妊娠率及活产率，流产率无显著差异；当进一步根据BMI进行分组后（BMI≥30kg/m2和BMI30kg/m2）排卵率与妊娠率仍显著高于安慰剂，而流产率与活产率则没有显著差异；因此，目前有美国指南认为，单独使用二甲双胍能增加PCOS患者的排卵率，证据为一级证据，但关于二甲双胍是否能改善妊娠率及活产率，尚需进一步的证据支持。年的一项系统分析比较了单用二甲双胍与CC之间的临床结局，在BMI≥30kg/m2的PCOS患者中，CC的妊娠率及活产率高于二甲双胍，而在BMI30kg/m2患者中，二甲双胍则优于CC，但目前的研究尚存在较大的偏倚，各研究之间的结果具有较大的不一致性。多个设计良好的RCT及系统分析结果提示，在使用CC促排卵过程中，不管是肥胖还是非肥胖妇女，联合应用二甲双胍能显著增加排卵率、临床妊娠率及活产率。有一项RCT研究认为FSH联合二甲双胍与单用FSH比较，能增加排卵率、妊娠率及活产率，流产率与胎妊娠率无显著差别。综上所述，目前的观点认为，虽然二甲双胍能单独用于促排卵，但存在其他更有效的促排卵药物；而联合应用，可显著改善临床结局。二甲双胍目前在治疗PCOS中的方案有：非肥胖的PCOS患者（BMI30kg/m2）可单独应用；肥胖的PCOS患者可与CC联合应用；与Gn联合应用；CC抵抗患者，与CC或Gn联合应用。

引自《多囊卵巢综合征指南解读》